ตลอดระยะเวลา 4 ปี นับจากเจ้าหน้าที่ทั้งสองร่วมแรงกันปัดเป่าภัยพิบัติ ของห้วงจักรวาลนั้น เคย์ได้หวนคืนสู่ชีวิตแบบมนุษย์ปกติ ขณะที่เจย์เข้ารับตำแหน่งแทนอดีตคู่หู ในฐานะลูกจ้างผู้ทรงประสิทธิภาพที่สุดแห่งหน่วยงานอันไม่เป็นทางการของรัฐบาล ซึ่งมีหน้าที่จัดการเอเลี่ยนทุกประเภทบนพื้นโลกระหว่างการออกสำรวจอาชญากรรมของเอเลี่ยนตามปกตินั้น เจย์กลับค้นพบแผนการชั่วร้ายของ เซอร์ลีน่า (ลาร่า ฟลินน์ บอยล์) ศัตรูจากดาวไคโลเธียนผู้ซ่อนตัวตนที่แท้จริงไว้ภายใต้คราบของนางแบบชุดชั้นในสุดเซ็กซี่ กับเพื่อนร่วมแก๊งสองหัว แต่มีสติปัญญาครึ่งเดียวนาม สแคร็ด / ชาร์ลี (จอห์นนี่ น็อกซ์วิลล์) โดยมีเพียงบุคคลเดียวเท่านั้นที่ล่วงรู้ปฏิบัติการลั บบนโลกครั้งนี้ของเซอร์ลีน่า นั่นก็คือ อดีตเจ้าหน้าที่ เคย์ ผู้ซึ่งขณะนี้กำลังปฏิบัติภารกิจอยู่ในหน่วยงานรัฐอีกแห่งหนึ่ง ที่ทำการไปรษณีย์อเมริกาเจ้าหน้าที่เจย์ (สมิธ) กับเคย์ (โจนส์) กลับมาร่วมทีมกัน เพื่อต่อสู้กับหญิงสาววายร้ายเจ้าของแผนการที่ยากเข็ญและท้าทาย MIB มากที่สุด นับตั้งแต่องค์กรแห่งนี้เคยปฏิบัติการปกป้องโลกให้รอดพ้นจากเงื้อมมือบรรดาสวะอวกาศทั้งหลาย
